巨噬细胞在病毒感染后的作用研究

冠状病毒(CoV)是自然界广泛存在的一类病毒，因该病毒的形态在电镜下观察类似王冠而得名。其基因总长约28~32 kb，基因组大致可分成6到7个区域，每个区域均包含至少1条开放阅读框(opten-reading frame，ORF)。CoV颗粒的直径约60～200 nm，平均直径为100 nm，呈球形或椭圆形，是目前发现最大的RNA类病毒。
 
目前为止发现冠状病毒仅感染脊椎动物，可引起人和动物呼吸道、消化道、泌尿生殖系统和神经系统疾病。2019新型guan状病毒(COVID、19)是新发现的可以感染人和动物的冠状病毒，是目前已知的第7种可以感染人的冠状病毒，其余6种分别是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV(引发重症急性呼吸综合征)和MERS-CoV(引发中东呼吸综合征)。

COVID、19传播途径主要是呼吸道飞沫传播、接触传播和粪-口传播，气溶胶等其它传播途径尚待进一步明确。感染了COVID、19后患者常伴有呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等，在较严重病例中，感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡。目前对于COVID、19所致疾病没有有效治疗方法，一般根据患者临床症状进行对症治疗。此外，患者免疫功能的状态直接影响疾病的预后与转归。

通过对临床病例的分析，发现女性在COVID、19感染后不仅症状相对较轻，而且比男性有更长的潜伏期，男性感染后的病死率高于女性，在确诊的2019、nCoV重症感染者里面，大量的患者出现了“细胞因子风暴"，在患者体液中可以检测到多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因。在此前非典，中东呼吸综合征和埃博拉病毒等感染疾病案例证明，细胞因子风暴才是真正的夺命杀手，可以触发免疫系统对身体的猛烈攻击。这也是为什么针对COVID、19患者需要辅以激素治疗，调控我们的免疫系统，避免自身细胞被免疫系统过度攻击。

巨噬细胞在病毒感染后的作用

巨噬细胞是机体最重要的免疫细胞之一，在流感病毒感染后，巨噬细胞可迅速到达肺部感染处，对局部微环境反应的不同，巨噬细胞会发生不同类型的极化。根据极化后巨噬细胞的表面标志物及其功能，可将极化后的巨噬细胞类型分为经典活化的巨噬细胞(Classicallyactivated macrophage, M1)和替代性活化的巨噬细胞(Alternatively activated macrophage, M2)两大类。

M1型巨噬细胞能吞噬并清除外来病原体，激活Ｔ细胞的免疫反应，分泌促炎因子，参与细胞因子风暴的形成，加速细胞外基质降解和细胞凋亡，调节并促进Th1型免疫应答。

M2型巨噬细胞能促进组织修复和伤口愈合，调节Th2 型免疫应答，有助于组织重塑。而性激素可以调控巨噬细胞的极化，已有文献报道雌激素在病毒感染性疾病中具有保护作用，究其原因是雌激素可以诱导巨噬细胞向M2型巨噬细胞方向分化，减轻机体的炎症反应，有利于疾病的转归。结合COVID、19感染后女性发病程度较轻，并且死亡率较男性低的特点，可以推测在雌激素的影响下，M1/M2 的不平衡极化在COVID、19感染中起着重要作用，调控巨噬细胞极化的方向有望能改善疾病的发生发展，因此深入了解巨噬细胞的生物学功能及极化机制对病毒感染相关疾病的预防和治疗具有一定的指导意义。

接下来将就巨噬细胞起源、极化以及鉴定做进一步总结，希望能有助于大家研究巨噬细胞。

巨噬细胞的起源

巨噬细胞(Macrophage)是单核吞噬细胞系统晚期分化细胞，是机体的主要免疫细胞，在先天性免疫和获得性免疫反应中都起着重要的作用，它由骨髓造血祖细胞发育分化释放进入外周血，随后进一步分化为组织定居的巨噬细胞，如肺脏中的尘细胞、肝脏中的库普弗细胞(Kupffer cell)、皮肤中的朗格汉斯细胞(langerhans cell)、脑组织中的小胶质细胞和骨组织中的破骨细胞等。单核细胞在分化为巨噬细胞的过程中，形态和功能发生较大改变，主要表现为体积增大、细胞器数量增加、吞噬功能增强并能分泌大量可溶性细胞因子等。机体所受到的免疫刺激、分泌的促炎因子以及代谢因素均能够促进单核细胞向外周组织中迁移并分化为巨噬细胞，以增强机体防御，组织重塑和修复。

巨噬细胞具有异质性和多样性，在体液免疫和细胞免疫中均发挥着不可替代的作用，受不同因素刺激时巨噬细胞会发生不同类型的极化，根据极化后巨噬细胞的表面标志物及其功能，可将极化后的巨噬细胞类型分为经典活化的巨噬细胞(Classically activated
macrophage, M1)和替代性活化的巨噬细胞(Alternatively activated macrophage, M2)两大类。M1型巨噬细胞能吞噬并清除外来病原体，分泌促炎因子，激活Ｔ细胞的免疫反应，在炎症初期发挥重要作用。M2型巨噬细胞能促进组织修复和伤口愈合，在炎症后期有利于疾病的恢复。

Mantovani等提出进一步对M2细胞进行亚型分类：由IL-4或IL-13诱导产生的M2a型巨噬细胞、由Toll样受体(toll like receptors，TLRs)的配体诱导产生M2b型巨噬细胞和由IL-10和糖皮质激素诱导产生的M2c型巨噬细胞。在炎症反应过程中巨噬细胞的极化能够相互转换，发挥不同功能，在炎症早期M1型巨噬细胞通过释放促炎细胞因子，招募和激活适应性免疫细胞，从而诱导Th1 和Th17 反应，在促进炎症反应过程中可能会对机体正常组织造成损伤，而当机体处于炎症恢复阶段时，这些细胞可以转化为M2 型巨噬细胞，抑制炎症反应，从而诱导Th2 反应，参与组织愈合和修复。